轉鐵蛋白修飾的CPT-PAMAM-PEG.pdf

惡性腫瘤已經成為威脅人類健康和生命的最主要疾病之一其發病率每年新增近千萬例。近幾年對腫瘤生理深入的探索促進了腫瘤診斷和治療的發展其死亡率有所下降。目前腫瘤的治療手段包括手術治療放療和化療等放化療在殺死腫瘤細胞的同時也能殺死正常細胞給病人帶來嚴重的毒副作用。因此研制更有效地靶向腫瘤細胞的給藥系統顯得尤為迫切。被動靶向釋藥系統成功利用腫瘤的生理特征使載藥系統通過效應在腫瘤部位蓄積。藥物聚合物納米載體系統由于其良好的可調控性、易于表面修飾、較高的藥物包封率、較強的藥物保護作用和適于大規模生產已成為研究熱點之一。雖然被動靶向釋藥奠定了靶向給藥臨床治療的基礎但仍存在難以克服一些問題如并不是所有的腫瘤都能體現出效應腫瘤細胞的多藥耐藥現象使部分藥物不能有效地進入腫瘤細胞等等。要克服這些困難則需要使載藥系統主動地靶向腫瘤細胞主動靶向可以通過與細胞表面特定的受體相結合的配體或抗體來實現?！　”菊n題通過藥劑學、高分子材料學、藥理學、分子生物學等手段的交叉應用以喜樹堿()為模型藥物轉鐵蛋白()為靶向頭基首先制備載的主動靶向隱形納米載藥系統將聚乙二醇()修飾的被動靶向與修飾的主動靶向作用相結合有效遞送藥物到達腫瘤部位?！　”菊n題以琥珀酸酐為連接劑首先合成了琥珀酰喜樹堿酯并用羥基琥珀酰亞胺()活化。用帶有雙功能基團的分子上的端與上的氨基相連合成了三種不同化程度的(和)通過計算所連接的數量并測定了粒徑和電位。喜樹堿琥珀酸活化酯與表面剩余的氨基共價連接合成了納米載藥系統(和)。藥物的體外釋放顯示出緩釋的特性(小時內累積釋放％)。用&#;&#;試劑將轉鐵蛋白巰基化合成了轉鐵蛋白修飾的主動靶向載藥納米復合物(和)采用法測得平均每個復合物連接分子轉鐵蛋白。連接轉鐵蛋白后復合物的粒徑增加了近一倍電位由正負。轉鐵蛋白修飾的復合物較原料藥和未經轉鐵蛋白修飾的復合物對和細胞顯示出更強的抗腫瘤活性。細胞攝取實驗顯示轉鐵蛋白修飾的復合物在、細胞中的攝取量分別為未經修飾復合物的～倍和～倍。實驗顯示轉鐵蛋白修飾的復合物在細胞中的攝取具有濃度依賴性且轉鐵蛋白可以明顯抑制復合物的攝取說明其通過細胞表面高表達的轉鐵蛋白受體介導的內吞進入細胞?！　∫援惲蚯杷崃_丹明()為熒光標記物合成了帶熒光標記物的和。采用各種內吞抑制劑對復合物的內吞機制進行了初步探討結果顯示和都是由細胞表面的網格蛋白介導內吞以細胞表面的轉鐵蛋白受體介導的內吞為主。用對細胞溶酶體進行染色激光共聚集顯微鏡觀察表明復合物內吞后經溶酶體途徑轉運?！　〔捎煤碗p染對低濃度復合物誘導腫瘤細胞凋亡的研究發現和誘導細胞早期凋亡率分別為％％和％分別為％％和％。說明被腫瘤細胞攝取最多誘導凋亡的效果最好?！　〈笫篌w內藥動學顯示復合物中化程度越大復合物在體內的半衰期和平均滯留時間越長也越大但是經轉鐵蛋白修飾的復合物較未經修飾的復合物的半衰期短。荷瘤小鼠體內的組織分布結果表明給藥后藥物在腫瘤內的達峰濃度最高分別是和的和倍分別是和的和倍。的相對靶向效率最高()顯示的腫瘤靶向性最強?！　闪鲂∈蟮乃幮а芯拷Y果表明具有最強的抗腫瘤活性其腫瘤抑制率為％分別是和的和倍顯出主動靶向與被動靶向相合的優勢。荷瘤小鼠的體重變化和小鼠小腸的組織病理切片顯示其沒有明顯的毒副作用。腫瘤組織切片免疫組化結果顯示腫瘤細胞增殖最少細胞凋亡最明顯表明具有最強的抗腫瘤活性。